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#万物偶联
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）作为一种新型抗体药物，通过将靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷通过连接子偶联而成，兼具传统小分子药物的强效作用和抗体药物的靶向性。这种特性使得ADC药物能够更有选择性地将有效载荷递送至癌细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞中，从而降低全身毒性。因此，ADC药物也在近年迎来了爆发式的增长黄金时代。
在国际医药领域的部分市场，生物制品的分段式生产工艺已形成一定的成熟应用体系。鉴于质量管控风险与产业链安全等因素，在我国产业实践中并未全面推行，随着在MAH制度的深化落实与全球产业链重构的双重驱动下，国内产业界正积极构建具有国际竞争力的新生产方式。此时，国家药监局应时发布《生物制品分段生产试点工作方案》（以下简称《方案》）。该试点工作自《方案》印发之日起实施，至2026年12月31日结束。
分段生产的定义
生物制品由单一场地负责产品的全过程生产变为不同场地分阶段组织生产。方案内所指的由不同场地可以通过委托或受委托集团/单位内协作的方式进行阶段性生产，即，涉及多个生产场地，也可以是同一受托生产企业或者不同受托生产企业。分阶段组织生产的企业主要指两家或多家具有独立法人的不同主体。生物制品的分阶段，通常是原液和制剂分开委托生产，例如抗体偶联药物（ADC）生产，是将小分子、原液、制剂等环节分开也可能包括其他情形的分段。
分段生产的形式
通常包括两大类，境内分段生产和境外分段生产。关于境内分段生产，主要有同省份分段生产和跨省份分段生产，跨省分段生产目前国内已有首家成功案例。同时，上海也有同省份/直辖市分段生产的试点涉及该类情形。关于境外分段生产，比较常见的是原液境外、制剂境内，多见于供应量大，需建立全球多区域的制剂灌装产地，以就近保障各区域的及时供应情形，原液境内、制剂境外情况多见于合同生产商参与的创新药开发，接受境外委托，生产生物制品原液的情形。
企业分段生产的政策变化
我国药物监管相关部门为进一步探索和落实分段生产工作，对法规和政策开展了一系列的调整和明确，也为分段生产实施奠定基础。
2019年新修订《药品管理法》全面实施药品上市许可持有人（MAH）制度，MAH可以自行生产药品，也可以委托生产。MAH制度下，企业研发能力进一步激发，市场资源进一步盘活。
2024年10月21日，国家药监局组织制定了《生物制品分段生产试点工作方案》，遴选符合要求的企业开展生物制品分段生产试点工作。
《疫苗生产流通管理规定》细化持有人提出疫苗委托生产申请的情形；我国工业和信息化部提出储备需求，或国家卫生健康委员会提出疾控急需,且认为持有人生产能力无法满足需求时，生产多联多价疫苗委托生产的范围应为疫苗生产的全部工序。必要时，委托生产多联多价疫苗的，需经国家药监局组织论证同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。
《生物制品分段生产调研问卷》为探索开展上海市内生物制品分段生产可行性相关课题研究。
《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》提出探索推进生产工艺较为成熟且临床急需的生物制品,或对生产工艺、设施设备有特殊要求的创新生物药采用分段生产试点。研究、制定本市生物制品分段生产质量监管工作方案，同时，对分段生产药品质量进行有效监管。
分段生产的优势
生产效率提升。通过分段生产模式，企业将产品的生产过程合理拆分为多个独立阶段，各阶段在不同场地并行进行，不仅可以缩短生产周期，而且可以提高生产效率。
成本降低。分段生产使得企业可以根据各阶段的生产特点和需求，合理配置资源，降低生产成本。
分段生产可加快产品上市和临床的可及性。
满足解决企业扩大产能的需要。
灵活。针对特殊的工艺、特殊设备的要求，可以提供更加灵活的生产解决方案。
满足临床急需品种的需求。
解决国际市场对于重点产品备选工厂的考虑。
生物制品分段生产可能的五大风险
信息沟通的挑战：跨境区域存在时差、语言、文化等差异。
工艺、质量一致性：不同生产阶段可能分布在多个地点，增加了生产质量一致性控制不足的风险。例如偏差、变更管理，在分段生产过程中，由于生产工艺的优化、设备更新等原因，可能会涉及到中间产品/制剂的生产场地变更等变更事项，变更管理难度较大。
产品运输与交接的质量风险：涉及时间和空间上的分隔，在不同主体间的转运、交接面临产品质量稳定性的风险，以及责任不清的风险。在分段生产过程中，中间产品（如小分子、原液）需要在不同场地之间运输，运输过程中的温度、湿度、光照等因素可能会影响其稳定性。中间产品交接与验收标准制定问题也会引发新的风险，由于分段生产涉及多个主体，中间产品在不同场地之间的交接和验收标准制定困难，容易出现质量风险。
责任划分不清：委托企业和受托企业之间的责任划分，受托的上游、下游企业之间的责任划分，都是可能产生潜在风险的问题，这当中境外分段生产尤为复杂。
跨区域监管：存在跨区域监管机构责任不清、衔接不密切的风险，需要详细的政策指导，境外远程检查本身也存在障碍和挑战，同时境外检查资源和检查任务的匹配性，也有待监管机构进一步的提升。
欧美分段生产政策法规对比
亚太地区日本借鉴了欧美的一些做法，允许持有人采取更加灵活的分段生产方式，日本对于生物制品原液实行等级制度，类似于美国DMF登记制度，允许分段生产的原液供应商技术资料直接提供监管部门，以支持使用这些登记的原液用于生产制剂的注册申请，实现生物制品原液的单独管理。
生物制品分段生产的案例情况：
商品名
药品名称
产品类型瑞和网
持有人
分段生产情况
国内上市
Keytruda
帕博利珠单抗
单抗
默沙东
原液：美国马里兰州 制剂：爱尔兰科克郡已上市
Humira
阿达木单抗
单抗
艾伯维
原液：美国马赛诸塞州 制剂：德国已上市
Dupixent
度普利尤单抗
单抗
赛诺菲/再生元
原液：美国纽约州 制剂：法国已上市
Enhertu
德曲妥珠单抗
ADC
AZ/第一三共
中间体：日本原液：日本
制剂：德国已上市
Kadcyla
恩美曲妥珠单抗
ADC
罗氏
中间体：加州中间体、原液：未公布
制剂：瑞士已上市
Adcetris
维布妥昔单抗
ADC
Seagen/武田
中间体、原液：未公布 制剂：意大利已上市
赫捷康
帕妥珠曲妥珠单抗
双抗瑞和网
罗氏
原液：美国、德国、新加坡 制剂：瑞士已上市
《生物制品分段生产试点工作方案》政策解读
制定《生物制品分段生产试点工作方案》的背景和意义
近年来，随着药品审评审批改革不断推进，我国生物医药产业蓬勃发展。2019年新修订《药品管理法》全面实施药品上市许可持有人（MAH）制度，MAH可以自行生产药品，也可以委托生产。MAH制度下，企业研发能力进一步激发，市场资源进一步盘活。为深入贯彻党的二十大和二十届二中、三中全会精神，落实党中央、国务院关于支持生物医药产业高质量发展决策部署，适应生物医药产业发展新形势，进一步深化药品监管制度改革，培育生物医药领域新质生产力，国家药监局组织制定了《生物制品分段生产试点工作方案》，遴选符合要求的企业开展生物制品分段生产试点工作。
对于试点区域的要求
工作方案中对于试点地区明确了两个条件，第一是省级行政区域；第二是该省级行政区域是产业聚集、人才聚集，且具有一定数量生物制品研发企业和生产企业的，同时本省的生物制品监管能力较强的，具备试点品种全项检验能力的，并且拥有足够数量、并且有经验的专职检查员，来支持相应品种的全过程监督检查。
对试点的企业要求主要是三点
试点品种的持有人应当具备试点品种的自主研发、质量管理、风险防控和责任赔偿能力，即试点品种应为试点申请企业的自研品种，同时持有人应当熟悉产品的研发、生产工艺、质量控制等，受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，且具有相应生物制品的商业化合规生产经验。
持有人应当建立健全药品质量管理体系，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。
受托生产企业应当按照药品GMP组织生产，严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验。
在试点品种的选择方面
原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖素样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。
试点期限
自工作方案印发之日起实施，即2024年10月22日，至2026年12月31日结束。为保障试点工作取得预期成效，拟参加试点工作的药品注册申请人、持有人，应当于2025年12月31日前向所在地省级药监局提出试点申请。
试点的工作程序
在方案审核环节，相关省级药监局依企业申请，初步遴选试点企业和试点品种，按照“一品一策”原则制定细化工作方案，经所在地省级人民政府审核同意后，报国家药监局审核。
在试点实施环节，试点企业按程序履行相应的生产许可（新增或者变更生产范围）申请程序和产品注册（上市许可或者上市后变更）申报程序，获得批准后按照试点方案等要求组织生产。相关省级药监局依法依规开展生产许可、监督检查和产品抽检工作，同时对试点品种和企业加强日常监管。
在试点总结环节，试点区域省级药监局应当组织试点企业开展评估，并综合企业评估情况和省级药监局监督管理情况等，系统梳理试点工作成效，全面评估生物制品分段生产风险及风险控制措施有效性，深入分析试点过程中存在的困难问题和应对举措，归纳可复制、可推广的监管经验做法，形成试点工作总结，并报送国家药监局。
生物制品分段生产现场检查的关注点
质量管理体系的检查
首先是质量管理职责，持有人和分段生产企业应通过质量协议明确各自职责，涵盖物料采购、生产、检验、贮存、运输、放行等环节，确保责任清晰、风险可控。
持有人需建立分段生产企业遴选、监督和终止管理程序，对分段生产企业的生产及质量管理能力进行定期指导、评估和审计，保障质量管理体系的有效衔接与统一。
分段生产企业应建立偏差管理流程，包括与持有人及其他分段生产企业的沟通规定，确保偏差事件处理有效。
分段生产企业需建立变更管理流程，持有人对产品相关变更负主体责任，变更控制应确保沟通与审批符合规定，重点关注变更的审核、影响范围、确认和验证活动以及向监管部门报告的变更。
分段生产企业应建立产品质量回顾管理程序，定期对所承担生产阶段进行回顾分析并形成书面报告，根据回顾情况采取纠正和预防措施。
持有人需综合各分段生产企业的质量回顾，对产品进行全面质量回顾，重点关注原液、中间产品和成品的关键工艺参数、质量属性、变更情况、稳定性考察结果、偏差及异常趋势等。
质量风险管理
生物制品分段生产应基于质量风险管理原则，有效控制分段生产可能引入的风险，重点关注厂房设施适用性、质量管理体系运行有效性、运输途径及关键监控参数、贮存条件和有效期、沟通与监督方式等因素。
各分段生产企业在生产过程中或产品出厂放行后，一旦发现潜在重大质量风险，应立即启动质量风险管理流程，及时与持有人及其他分段生产企业沟通，开展风险管理活动并采取有效控制措施
同时持有人应建立质量管理评审流程或采取其他适宜方式，定期对产品生产质量情况进行回顾分析，重点关注各分段生产工艺的关键工艺参数和质量属性监测结果、质量管理体系与质量协议执行情况、异常趋势与风险等。
通过风险管理流程，及时发现并控制质量风险，确保原液、中间产品和成品的质量与安全。
质量控制
分段生产企业应配备与其生产检验职责相适应的检验设施与设备，并按照持有人确定的质量标准进行分析方法转移、确认或验证。分段生产企业应建立程序确保检测结果准确传达至持有人及其后续工序生产企业，以便其开展产品处置决定。
分段生产企业也应对上一工序的中间产品进行入厂验收，验收标准基于风险评估制定，重点关注运输前后的对比研究和稳定性检测指标，确保运输后产品符合质量标准要求。
分段生产企业应按生产工序与质量协议约定进行稳定性考察，包括贮存、运输中出现异常情况时的考察，方案和报告需经批准，结果异常时应按程序调查处理并通知相关方。
质量协议
协议内容和职责应被明确，生产企业除按照相关要求签订质量协议外，针对分段生产还应明确各分段生产企业与持有人的职责、沟通机制和要求、质量直接联系人等。质量协议应重点关注技术转移、验证和确认管理、共线生产风险评估、偏差和超标结果处理、产品追溯、放行、留样、稳定性考察、质量回顾、投诉、退货、召回和药物警戒、上市后变更管理等职责。
协议签订后，也应关注协议的具体执行和监督情况，质量协议是确保分段生产质量的关键文件，各分段生产企业和持有人应严格按照协议执行，明确各自的权利和义务。持有人应通过定期审计等方式，监督分段生产企业对质量协议的执行情况，确保分段生产过程符合质量要求。
信息沟通机制
应建立产品信息追溯机制，确保分段生产产品批次相关信息全程可追溯，各生产场地应能获取相关产品的详细信息，持有人在放行过程中应获取全过程的生产和质量管理信息。应建立信息共享沟通机制，确保分段生产过程中信息及时有效交流和共享，内容包括验证资料、生产工艺参数、批次记录、检验数据等，宜采用统一信息化平台。
信息沟通机制是保障分段生产全过程质量监督和异常情况追溯的关键，通过建立高效的信息交流和数据共享机制，可以及时发现和解决生产过程中的问题，确保产品质量和安全。
原液、中间产品和成品放行
分段生产企业应建立相应放行程序，明确放行标准和职责，质量受权人应对其承担生产阶段的产品进行出厂放行，确保检验结果符合质量标准、按批准工艺生产、批生产/检验记录已完成审核、相关验证、偏差和变更已处理。
分段生产企业的放行程序是确保各生产阶段产品质量的重要环节，通过严格的质量审核和评估，保障产品符合质量要求后才能进入下一生产阶段。
持有人也应建立药品上市放行规程，对分段生产企业的出厂放行文件、生产全过程批生产/检验记录、偏差/变更/超标结果等进行全面审核，经质量受权人签字后方可放行。
持有人的上市放行规程是最终保障产品质量的关键环节，通过全面审核和评估，确保产品符合所有质量要求后才能进入市场。
组织机构和人员
持有人与分段生产企业应建立与其药品生产活动相适应的组织机构与人员，针对分段生产应配备专门部门或人员，指导监督分段生产企业的生产质量管理活动与质量协议执行情况。
应配备内部审计团队，对各分段生产企业定期开展系统、全面的现场质量审计，确保质量管理体系的有效衔接与统一。
分段生产企业应按照相关法规要求配备关键人员，对所有人员开展分段生产相关的培训和考核，确保资质、岗位职责和培训符合要求。
人员资质和培训是保障分段生产质量的重要基础，通过专业培训和考核，提高人员的质量意识和操作技能，确保生产过程符合质量要求。
生产管理
原液或中间产品的运输应经过风险评估及验证，标签应包含详细信息且受控管理，分装时应考虑成品生产企业取样需求，通常应在全项检验放行后发运，必要时需留样并保存到产品上市放行后，生产企业应与持有人沟通偏差等情况。
通过严格的风险评估和管理措施，确保原液或中间产品在生产、运输和交接过程中的质量符合要求，为后续生产环节提供可靠保障。
成品生产企业对原液或中间产品入厂验收时，应基于风险评估确认运输条件、防篡改装置、放行状态等，确认产品已被放行且符合入厂标准后用于生产，生产过程中应确保贴签、包装完整，放行测试样品应具有代表性，生产企业应与持有人沟通偏差等情况。
成品生产环节是生物制品分段生产的关键环节，通过严格的入厂验收和生产过程控制，确保成品的质量符合注册要求，保障公众用药安全。
持有人组织对生产全过程开展工艺验证，各分段生产企业负责各自工序的工艺验证和持续工艺确认，应对生产数据进行统计分析，及时识别异常趋势，确保产品稳定且符合标准，发生偏差或异常趋势时应及时通知持有人，持有人应评估各工序是否持续稳定符合标准，工艺验证应确保批次延续性与关联性。
工艺验证是保障生物制品分段生产质量的重要手段，通过系统的验证和持续确认，确保生产工艺的稳定性和可靠性，为产品质量提供有力保障。
产品转移管理
涉及转移过程中的储存和运输和产品的接收。
首先贮存运输条件应符合产品批准要求，运输设施设备及方式应经过确认，长途运输应考虑多种因素并定期再确认，转移过程中短暂脱冷链时间应依据时间和温度开展研究，责任方应制定运输应急预案，委托第三方运输应审查承运方条件并签订运输质量协议。
通过严格的贮存和运输管理措施，确保原液、中间产品和成品在转移过程中的质量不受影响，保障产品的安全性和有效性。
其次产品接收时应检查产品标签与内容物一致性、包装容器完整性、出厂检验报告单和放行单、运输过程污染风险、运输温度评估与监控确认情况。
严格的产品接收检查是保障分段生产产品质量的重要环节，通过全面的检查和评估，确保接收的产品符合质量要求，可用于后续生产。
技术转移
技术转移程序与团队
持有人与分段生产企业应建立技术转移相关程序，基于质量风险管理原则，技术转移团队应充分理解生产工艺，共同制定分段生产工序技术转移方案，制定合理接受标准和产品可比性研究方案。
技术转移是生物制品分段生产的关键环节，通过建立有效的技术转移程序和团队，确保产品和工艺知识的有效转移，保障分段生产的顺利进行。
知识管理与程序改进
分段生产原液或中间产品的技术转移应通知成品生产企业并评价影响，必要时进行稳定性考察，产品和工艺知识管理应贯穿产品生命周期，各分段生产企业应利用知识库和协作工具进行知识贮存和传递分享，通过知识管理改进决策、提高效率、增强协作。
知识管理是保障生物制品分段生产质量的重要手段，通过系统的知识收集、分析、贮存和传递，为生产过程提供技术支持，持续改进产品质量和生产效率。
总结
基于我国生物医药产业发展现状和监管实际，生物制品分段生产从行业趋势以及全球供应链保障来说势在必行，但在推进过程中，持有人及受托企业需要关注监管部门的法规要求以及从产品质量风险角度全面评估分段生产过程产生的风险，并针对识别的风险进行控制，确保产品质量安全。
作者简介：
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